导语 DS8201-A-U105研究揭示了ADC联合免疫治疗的最新进展，背后的启示有哪些？ 一年一度的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌（ESMO BC）大会已于2022年5月3-5日正式召开，本次大会报告了一系列乳腺癌领域的重磅前沿进展。ADC作为近年来乳腺癌治疗领域的明星药物，其相关研究自然备受关注。其中在口头报告专场公布了一项DS8201-A-U105研究（摘要号：162O）的主要分析结果[1]，展现了ADC与免疫检查点抑制剂联合治疗模式的新进展。针对该研究成果，我们非常荣幸邀请到河北医科大学第四医院的刘运江教授对其进行深入解读。 DS8201-A-U105试验介绍 DS8201-A-U105试验（NCT03523572）是一项T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201联合纳武利尤单抗治疗HER2表达晚期乳腺癌患者的2-part、开放标签、1B期临床试验，Part1是剂量爬坡，Part2是剂量扩展；其中Part2的队列1和队列2分别纳入29例T-DM1经治的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）与16例标准治疗后进展的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，Part1的主要研究终点为最大耐受剂量（MTD）或者推荐扩展剂量（RDE），Part2的主要研究终点为独立中心审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR）。 图1. DS8201-A-U105试验设计 早在2020年SABCS大会就曾公布该研究的中期分析数据[2]，HER2阳性组的中位随访时间为7.0个月，HER2低表达组为6.9个月，两组的ORR分别为59%和38%，且均未达到中位缓解持续时间（DOR），大多数患者的靶病灶直径总和较基线减小， PFS则分别为8.6个月和6.3个月。安全性方面，43.8%的患者发生≥3级治疗中出现的不良事件(TEAE)。在接受RDE的所有患者(n=48)中，最常见的任何级别TEAE为恶心(54.2%)、疲乏 (45.8%)和脱发(41.7%)。 本次大会公布的结果显示，HER2阳性组既往中位治疗线数为5，HER2低表达组既往中位治疗线数为4，两组ORR获益分别为65.6%和50.0%，其中CR率分别为9.4%和0%，两个队列的中位DOR分别为未达到和5.5个月，中位PFS分别为11.6个月和7.0个月，中位OS分别为未达到和19.5个月。总体而言，安全性特征与既往报道T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201单药治疗相似，联合纳武利尤单抗并未增加毒性。50.0%的患者出现≥3级治疗相关不良事件，其中HER2阳性组为51.7%（DS-8201相关为34.5%，纳武利尤单抗相关为27.6%），HER2低表达组为43.7%（DS-8201相关为6.3%，纳武利尤单抗相关为18.8%）。任何级别的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为14.6%，绝大部分为2级，发生率为12.5%，其中HER2低表达组仅出现1例2级ILD/肺炎事件。共6.9%的患者发生左心室功能障碍（不包括HER2低表达组）。探索性生物标志物分析显示，无?论PD-L1 IHC状态如何，HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者接受DS-8201联合纳武利尤单抗治疗均有效。 图2. DS8201-A-U105试验中患者疗效结果 图3. DS8201-A-U105试验中总体安全性数据 DS-8201联合免疫治疗疗效不受PD-L1表达状态影响，获益人群更加广泛 值得关注的是，DS8201-A-U105研究的探索性生物标志物分析显示，DS-8201联合纳武利尤单抗的疗效不受PD-L1表达状态的影响，而这可能与DS-8201的独特结构和作用机制有关，其疗效主要依赖于经内吞进入肿瘤细胞后释放出的高活性载药，当PD-L1高表达时，免疫治疗的效果比较明显，但是当PD-L1低表达时，免疫治疗的效果就会打折扣，而得益于DS-8201较高的药物抗体比（DAR=8），能保证更高的有效药物浓度，并且不管是针对靶向细胞还是旁临肿瘤细胞都能发挥强效杀伤效应，大幅提高抗肿瘤疗效。提示DS-8201联合免疫治疗有更加广泛的获益人群。 DS-8201-A-U105研究结果不应过度解读，DS-8201联合免疫治疗的作用尚无定论 与DESTINY-Breast01研究和DS8201-A-J101研究数据相比，DS8201-A-U105研究结果似乎表明，在DS-8201基础上联合纳武利尤单抗并不能进一步改善HER2表达晚期乳腺癌的治疗获益。但是对此结果，来自美国马萨诸塞州波士顿马萨诸塞州总医院的 Aditya Bardia 副教授表示，尚不能从该I期临床试验中过度解读，尤其是有效性的比较。免疫治疗联合DS-8201的作用尚无定论。未来还需要进一步研究，以了解不同载药在介导新抗原生成以及免疫触发中的作用，帮助后续开发更加合理的ADC药物与免疫治疗的联合方案。 ADC与免疫治疗具有协同作用机制，为其联合应用提供科学依据 开展DS8201-A-U105研究的一个重要背景就在于，既往在表达人HER2抗原的肿瘤小鼠中进行的DS-8201联合抗PD-1抗体的临床前研究发现，这种联合治疗模式的抗肿瘤作用大于任一单药治疗[3]。除此之外，ADC联合免疫治疗的合理性也是基于多项临床前和临床观察结果[4]。 使用小鼠模型的研究表明，抗HER2 单克隆抗体的活性依赖于细胞毒性T细胞和干扰素分泌，通过增加抗PD-1阻断作用可改善。 另一项鼠类模型研究表明，抗CTLA-4抗体可促进DS-8201诱导的抗肿瘤免疫。 抗HER2单克隆抗体不仅通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，还通过T细胞依赖性机制引起肿瘤消退。曲妥珠单抗（或其他基于曲妥珠单抗的ADC）引起的ADCC可能导致适应性免疫系统启动。 有证据表明，可作为ADC载药的微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶I抑制剂，可直接激活树突状细胞，并刺激其成熟，这种免疫激活可能与免疫检查点抑制剂发挥协同作用。 在对免疫治疗原发性耐药的表达HER2的原位肿瘤模型中，T-DM1和抗CTLA-4/PD-1联合治疗有效。 癌细胞死亡可能通过包括凋亡和自噬在内的几种机制发生，可能不会产生明显的免疫反应。相反，肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)通过释放损伤相关分子模式(DAMP)介导产生调节的适应性免疫应答，导致树突状细胞活化、抗原呈递细胞募集和抗肿瘤T细胞活化。蒽环类、环磷酰胺、奥沙利铂、紫杉醇等化疗药物可能诱发ICD，溶瘤病毒和多肽也可能诱发ICD。越来越多的临床前和临床证据表明ICD与PD-1和PD-L1抑制剂表现出协同作用。考虑到ICD和扩增的T细胞应答也由ADC有效负荷（如DM1、 MMAE、auristatin等）诱导，有理由将这些ADC和ICI联合使用。 一些细胞毒性负载的ADC诱导肿瘤细胞主要组织相容性复合体1类(MHC1)表达增加，考虑到MHC1缺失是肿瘤逃避T细胞介导的免疫反应的重要机制，这可能是高度相关的。此外，还报告了肿瘤细胞上PD-L1表达增强。 除了其直接的细胞毒作用，一些化疗药物还具有固有的靶向免疫刺激作用，能增加濒死癌细胞的抗原性和佐剂性，以及导致效应细胞如树突状细胞、CD4 + 和CD8 + T细胞、自然杀伤细胞和M1巨噬细胞功能增加的脱靶效应，并导致Tregs、M2巨噬细胞和髓源性抑制细胞等抑制活性下降。 ADC的固有或获得性耐药可能通过不同的机制产生，包括单克隆抗体靶标的下调，受体异质性，靶抗原的截断或掩蔽，外排泵上调，内化和内吞缺陷，溶酶体功能受损，和缺陷细胞周期蛋白B1。对PD-1/PD-L1阻断剂的耐药性也可能由各种机制介导，包括肿瘤基质中缺乏T细胞浸润、T细胞排除、T细胞功能丧失、抗原呈递破坏和对干扰素的耐药性。因此，ADC联合ICI可能有助于克服对任一单药的耐药性。 免疫检查点抑制剂联合靶向治疗如曲妥珠单抗，也可以逆转一部分患者对靶向治疗的耐药性。研究发现，在PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药、HER2阳性晚期乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗安全有效，临床获益持久。因此，作为ADC一部分的靶向药物单克隆抗体可能显示与PD-1/PD-L1抑制剂的协同作用。 越来越多的证据表明，同时使用免疫检查点抑制剂和化疗比单独使用任何一种都能获得更好的临床结果。这种二联疗法已成为晚期非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌等癌症患者的标准治疗。一项在晚期乳腺癌患者中进行免疫检查点抑制剂治疗的荟萃分析显示，将其与其他系统治疗联合使用时达到的ORR高于免疫检查点抑制剂单药治疗（分别为26%和9%）。然而，细胞毒性化疗的一些常见毒性（尤其是淋巴细胞减少）可能对免疫检查点抑制剂的疗效产生负面影响，导致结局恶化。考虑到与传统化疗相比，ADC的淋巴细胞减少发生率较低，通过ADC输送的载药可能是与免疫检查点抑制剂联合应用的更好的细胞毒性药物组合。 图4. ADC与免疫检查点抑制剂之间的协同作用机制 ADC联合免疫治疗在乳腺癌领域正在开展积极探索，更多结果值得期待 除了DS-8201-A-U105研究之外，DS-8201还在其他研究中积极开展联合免疫治疗的研究探索。如DS-8201联合PD-L1抑制剂一线治疗HER2低表达晚期TNBC的BEGONIA研究队列6，2021年ASCO大会（摘要号：1023）公布的结果显示[5]，中位随访时间为2.3个月，确认的ORR为4/4 (100%；仅4例患者有机会完成治疗期间的疾病评估)，所有4例患者在数据截止时间(中位DOR未达到)均有应答，且安全性数据良好。DESTINY-Breast07是一项探索DS-8201单药或联合方案应用于HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者的1b/2期、开放标签、多中心、剂量探索和剂量扩展研究，研究共分为8个组，其中包括了DS-8201联合度伐利尤单抗治疗组，旨在评估DS-8201单药或联合方案治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者（包括脑转移稳定和活跃患者）的安全性和初步抗肿瘤活性。DESTINY-Breast08研究还探索了DS-8201联合度伐利尤单抗在HER2低表达乳腺癌中的应用。此外，DS-8201联合帕博利珠单抗针对HER2阳性和HER2低表达乳腺癌的研究也在积极开展中（NCT03523572）[6]。 在一项小型Ib期研究中[7]，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者接受T-DM1联合帕博利珠单抗治疗，7例PD-L1 CPS≥1患者的ORR为29%，中位PFS为2.9个月，而6例PD-L1 CPS<1患者的ORR为33%，中位PFS为8.7个月。在另一项Ib期研究中[8]，HER2阳性晚期乳腺癌患者队列接受阿替利珠单抗联合T-DM1或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，未检测到新的安全性信号。 ?KATE2临床试验是首个探索ADC联合免疫治疗的随机、双盲Ⅱ期临床研究[9]，纳入202例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者被随机分配(2:1)至T-DM1联合阿替利珠单抗组(n=133)或安慰剂组(n=69)。两组的中位PFS无显著差异（8.2个月vs.6.8个月，HR=0.82，95%CI 0.55-1.23；p=0.33），PD-L1阳性亚组中，两组中位PFS分别为8.5个月和4.1个月（HR=0.60，95%CI 0.32-1.11；p=0.099）。该研究的作者提出，优化选择PD-L1阳性、HER2阳性疾病患者亚群最有可能从该联合治疗中获益。KATE3(NCT04740918)[6]是一项正在进行的随机、多中心、双盲、Ⅲ期临床研究，旨在评估T-DM1联合阿替利珠单抗或安慰剂治疗曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）和紫杉类经治的HER2阳性和PD-L1阳性（进入研究前≤6个月评估）不可切除局部晚期/MBC患者的疗效与安全性。 ladiratuzumab vedotin联合帕博利珠单抗作为晚期TNBC患者一线治疗的1b/2期研究[10]显示，在26例未预先选择LIV-1或PD-L1表达的可评价患者中，ORR为54%。 Morpheus-TNBC是一项探索多种联合免疫治疗模式疗效与安全性的伞式研究，目前正在开展戈沙妥珠单抗（SG）联合阿替利珠单抗一线治疗晚期TNBC的队列研究。Saci-IO TNBC是探索SG联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阴性晚期TNBC的临床研究。另外，SG联合帕博利珠单抗还在HR阳性晚期乳腺癌中进行了探索（NCT04448886）[6]。 上述研究进展表明，基于ADC与免疫检查点抑制剂具有潜在的协同活性，目前多项临床研究正在如火如荼地开展中，有望克服对当前治疗的耐药性，并为乳腺癌患者带来更多治疗新选择，研究结果值得期待。并且幸运的是，迄今为止，ADC和免疫检查点抑制剂联合治疗研究的早期数据未显示显著的叠加毒性，包括DS8201-A-U105研究也是如此，其安全性特征与既往报道DS-8201单药治疗相似，以上均提示这种联合模式的安全性。 表1. ADC联合免疫检查点抑制剂在乳腺癌 领域开展的研究进展 总结 基于既往多项临床前和临床研究的探索，ADC联合免疫治疗仍然是充满前景的治疗模式，期待未来更多数据披露，正如Bardia教授所说，开发更加合理的ADC药物与免疫治疗的联合方案。 专家简介 刘运江 教授 河北医科大学第四医院副院长 博士、教授、博士生导师 河北省中青年突贡专家 河北医科大学外科学学科带头人 中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员 中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主任委员 中华医学会外科分会乳腺学组委员 中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委 中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委 河北省抗癌协会副理事长兼秘书长 河北省肿瘤防治联合会执行主席 [1] ?ERIKA HAMILTON, CHARLES L. SHAPIRO, VALENTINA BONI, et al. ?PRIMARY ANALYSIS FROM DS8201-A-U105: A 2-PART, OPEN-LABEL, PHASE 1B TRIAL ASSESSING TRASTUZUMAB DERUXTECAN (T-DXd) WITH nivolumab IN PATIENTS WITH HER2-EXPRESSING ADVANCED BREAST CANCER. 2022 ESMO BC. 162O. [2]Erika Hamilton,Charles L. Shapiro, Daniel Petrylak,et al.?TRAStuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) with nivolumab in patients with HER2-expressing advanced breast cancer: a 2-part, phase 1b, multicenter, open-label study. 2020 SABCS. ?PD3-07. [3] Iwata TN, Ishii C, Ishida S, Ogitani Y, Wada T, Agatsuma T. A HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), Enhances Antitumor Immunity in a Mouse Model. Mol Cancer Ther. 2018 Jul;17(7):1494-1503. [4] Saini KS, Punie K, Twelves C, et al. Antibody-drug conjugates, immune-checkpoint inhibitors, and their combination in breast cancer therapeutics. Expert Opin Biol Ther. 2021 Jul;21(7):945-962. [5] Peter Schmid, Seock-Ah Im, Anne Armstrong, et al. BEGONIA: Phase 1b/2 study of durvalumab (D) combinations in locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC)—Initial results from arm 1, d+paclitaxel (P), and arm 6, d+trastuzumab deruxtecan (T-DXd). 2021ASCO. 1023. [6] Home - ClinicalTrials.gov [7] ? Waks AG, Keenan T, Li T, et al. A phase Ib study of pembrolizumab (pembro) plus trastuzumab emtansine (T-DM1) for metastatic HER2+ breast cancer (MBC). J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):1046-1046. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.1046 [8] ? Hamilton EP, Kaklamani V, FALKson C, et al. Abstract PD1/ target=_blank class=infotextkey>PD1-05: atezolizumab in combination with trastuzumab emtansine or with trastuzumab and Pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer and atezolizumab with doxorubicin and cyclophosphamide in HER2-negative breast cancer: Safety and biomarker outcomes from a multi-cohort Phase Ib study. Cancer Res. 2020;80(4 Supplement):PD1-PD1-05. doi:10.1158/1538-7445.SABCS19-PD1-05 [9]? Emens LA, Esteva FJ, Beresford M, et al. trastuzumab emtansine plus atezolizumab versus trastuzumab emtansine plus placebo in previously treated, HER2-positive advanced breast cancer (KATE2): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1283-1295. doi:10.1016/S1470-2045(20)30465-4 ?[10]Han H (Heather), Diab S, Alemany C, et al. Abstract PD1-06: Open label phase 1b/2 study of ladiratuzumab vedotin in combination with pembrolizumab for first-line treatment of patients with unresectable locally-advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Res. 2020;80(4Supplement):PD1-PD1-06. doi:10.1158/1538-7445.SABCS19-PD1-06 
更多
